Encaminado en un primer momento hacia la pintura, Gus Van Sant cambió de parecer cuando recibió un curso de introducción impartido por los directores de vanguardia Jonas Mekas y Andy Warhol.
Sus primeros pasos en el cine los dio como ayudante de dirección de Ken Shapiro, tras regresar de Europa donde se dedicó al aprendizaje del cine, aunque la experiencia junto a Shapiro no fue buena según sus propias palabras, ya que sus aportaciones no se tenían en cuenta por el director.
Homosexual declarado, Van Sant debuta en el cine como director con el filme «Mala noche» en 1985, cinta que narra la historia de un treintañero gay. Esta ópera prima del cineasta fue rodada en blanco y negro en formato de 16mm y su título original es en español.
Años antes, en 1982 había rodado un cortometraje llamado «The Discipline of D.E.», adaptación del ensayo de William Burroughs sobre «Do Easy». Primera obra cinematográfica de Gus Van Sant.
En 1989 rueda «Drugstore Cowboy«, excelente road-movie que retrata el mundo de las drogas a través de cuatro toxicómanos. Este filme supuso el reconocimiento internacional del cineasta.
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